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TUhjnbcbe - 2022/9/7 18:28:00

本文从中医学和现代医学双重角度探讨了糖尿病的发病、病位、病理机制及其治疗策略。从传统中国医学的肝系统认知,联系西医学器官水平、细胞水平再到分子层面的研究成果,提出从肝论治逆转2型糖尿病的医学思路,以期从根本上改变糖尿病治疗面貌,征服糖尿病。抛砖引玉,求正于同道及读者。

中国医学对糖代谢的认识

肝脏是人体代谢调控中心——总枢纽;肝处中焦,主疏畅发泄,能通达气机,枢调三焦升降出入之气。正如《读医随笔》所云:“凡脏腑十二经之气化,皆必藉肝胆之气以鼓舞之,始能调畅而不病”(刘渡舟、杨波主编《肝胆源流论》37页)。《内经素问·六微旨大论》指出:“出入废则神机化灭,升降息则气立孤危”,中国医学认为,生命现象就是气机气化之表现形式,气化活动等同于现代的新陈代谢活动。升降出入是气机运动的基本形式,无器不有(《内经素问·六微旨大论》),而肝脏是人体三焦气机之枢纽(《肝胆源流论》上篇,第1条按语),依靠“主疏泄、藏血、主情志”的功能系统调节人体物质、能量和信息——生命新陈代谢活动(气化作用),西方医学所认知的肝脏为机体代谢核心,主宰着糖、脂肪、蛋白、激素等物质代谢的观点与此不谋而合。现代医学所称的“血糖、血脂”这类物质均包含在中医学的精气血津液之中。就中医学的认识,血液中的“糖”调节是通过肝脏的三大功能实现的:

一是主疏泄的功能:“疏泄”,指疏畅发泄,是中医学对肝脏总功能的概括性描述。中医学认为人体就是一个不断地进行着气化(新陈代谢)活动的巨大“气机”,升降出入是其运动的基本形式,气机的运转作用就是“气化”,相当于现代医学所称之“新陈代谢”功能。中医学认为肝脏主疏畅发泄的作用,能通达全身气机,枢调三焦升降出入之气,为气机(新陈代谢)之枢纽,从而决定着人身物质、能量、信息(含激素)代谢(升降出入之气化活动)之运转,与现代医学认知的肝脏为糖、脂肪、蛋白等所有营养物质和激素(信使)以及代谢废料(*素、自由基等)代谢的核心器官不谋而合。显然,肝脏主要通过疏泄功能调控着我们的血糖等物质的有序稳态。肝脏对物质代谢的调控作用,还表现在对脾胃运化的疏调管理方面。中医认为,胃主受纳(吃进去食物),脾主运化(消化吸收),不但在五行系统关系中肝木能制约脾土,在生理上,脾胃对物质的运化(受纳、消化、吸收)也赖于肝胆之气的疏调——“木疏土”;病理上,肝失疏泄则往往导致脾胃运化失常,所以才会有“见肝之病,知肝传脾,当先实脾”防治原则,显然肝脏在物质的代谢活动上决定着脾脏的运化功能,正如《血证论》所说“木之性主于疏泄,食气入胃,全赖肝木之气以疏达之,而水谷乃化”;再者,脾运化吸收的水谷精微物质需要“升清”才能到达全身,这就非常类似现代医学对此的认识——小肠(包含在中医的脾脏功能内)吸收营养后,先是进入门静脉到达肝脏血窦与动脉血混合,经过肝脏处理完才进入血液循环被人体利用,影响着血糖;也就说糖在小肠吸收后并没有直接被送入体循环利用——对血糖没有产生影响,而是经过一番肝处理和输出后才对血糖产生真正的影响!

二是肝藏血的功能:《肝胆源流论》指出:肝藏血功能有三——储藏、调节、化生血液。正如《*帝内经素问·五藏生成篇》所指出的:“故人卧血归于肝,肝受血而能视,足受血而能步,掌受血而能握,指受血而能摄。”说明了肝脏具有储藏、调节血液的功能。现代医学认为,人在直立体位时肝脏血流量减少40%,运动时肝脏血流量减少80%-85%,平卧体位时肝脏供血最丰富,与中医学“肝藏血、调节血液”的认识完全相同。而《素问·六节藏象论篇》所说:“肝者……以生血气。”高士宗解曰:“肝藏血,则血有余不足,肝所主也。”又,唐容川明确指出:“补血者,总以强肝为要。”这些均说明了肝脏还具有化生血液之能。肝脏能化生血液,“血糖”在其中,也就说肝脏还是“血糖”的源头;肝藏血,说明肝脏仓储血糖——糖库;调节血液,也就是肝脏直接调节着“血糖”的流向,决定其浓度。实际上肝脏对血液的“储藏、调节、化血”三大作用都与肝脏的疏泄作用密切相关。

三是肝主情志:人的情志活动依赖肝脏的疏调,中医认为“消渴病”成因之一就有怒伤肝为消渴,如“刚则多怒,怒则气上逆……故为消瘅”(《*帝内经灵枢·五变》)。肝脏是人体精神活动的调节中心,情志和神志,以血(精)为本,而其活动则依气以动。肝为三焦气机之枢纽,故对情志、神志也必然有着枢调作用。所以,肝非但主情志,而且亦主乎调节神志之活动。正如杨上善所云;“肝脏……主守神气出入,通塞悲乐。”现代医学认为,人的情绪激动或抑郁都会引起应激激素增多,都对抗胰岛素,从而推升血糖。年在6月29日刊登于《细胞—报告》,发现肝脏中的脂肪增加了抑制性神经递质伽马氨基丁酸(GABA)的释放,这一现代分子水平的新发现,说明精神情志活动作用于血糖的调节机制,也或揭示了中医的肝疏泄情志、十一脏决断于胆与血糖调控的现代原理。

中医历代对肝与消渴病关系的研究

1、对于消渴病(消瘅、2型糖尿病)发病,在公元前年前,《内经》就指出:刚则多怒,怒则气上逆,胸中蓄积,血气逆留,髋皮充肌,血脉不行,转而为热,热则消肌肤,故为消瘅(《*帝内经灵枢·五变》)。“肝脉……小甚为多饮,微小为消瘅。”(《灵枢·邪气脏腑病形》)。张介宾注解曰:肝藏血,肝脉小甚则血少而渴.故多饮。若其微小,亦以阴虚血燥而为消瘅也。”张志聪解释说:“肝脉抵少腹,上注肺,咳引小腹者,经气逆于上下也。小者血气少,少则木火盛,故多饮,及为消瘅也。”(修订版《肝胆源流论》上篇,第条集注)

2、公元年~年,张仲景指出“厥阴之为病,消渴……”(《伤寒论》第条)。明确指出了消渴病病位在厥阴肝脏。

3、“从肝论治糖尿病”的渊源,年,笔者与国医泰斗刘渡舟教授合著中医肝胆经典《肝胆源流论》,提出“肝位居中焦,为气机之枢纽”的新观点,认为肝脏是人体物质代谢的核心,从而奠定了作者“从肝论治糖尿病”的理论基础。

4、在—年,笔者系统设计并领导了“三消饮治疗Ⅱ型糖尿病前瞻性研究”,提出“以酸制甘”从肝论治的思路和处方方案,年科研成果论文发表于《山东中医学院学报》。

5、7年《糖尿病中医防治指南》提出“糖尿病病位主要在肝,其次在脾”的观点,揭示了糖尿病病机及演变规律,认为糖尿病为食、郁、痰、湿、热、瘀交织为患。其病机演变基本按郁、热、虚、损四个阶段发展。发病初期以六郁为主,病位多在肝,在脾(胃);继则郁久化热,以肝热、胃热为主。

6、肝在2型糖尿病发病中的中医机制研究:

(1)肝失疏泄:认为肝失调畅,气机紊乱是糖尿病的基本病理机制,肝失疏泄是糖尿病发病的起始因素。由于肝失疏泄,化火伤阴,可导致阴虚、燥热、血瘀等一系列病理变化,阴虚燥热等乃是肝失疏泄、气机紊乱的结果。(王耀献.论糖尿病与肝.北京中医药大学学报,,22(1):64-65.;王钢柱,李大钧.肝调气法治疗糖尿病的中医理论探讨.河北中医,1,23(6):-.)

(2)肝郁胆火:以为肝郁气滞,胆火上逆,肝胆功能失调,使人体疏泄(代谢)紊乱,气机升降出入失常而导致高血糖,此乃糖尿病发病的重要病因病机。指出消渴病发动则常以厥阴浮动为先导,肝与胆合,内寄相火,肝失疏泄,少阳相火妄动,气机升降失常导致木郁土壅,湿热相火蕴结于中焦并化燥伤阴,从而导致一系列消渴病及其变证(并发症)的发生于发展。(韩乐兵,陶毅.糖尿病从肝胆论治初探.辽宁中医杂志,3,30(8):-.)

(3)情志失调:冯氏指出肝脏功能失调在糖尿病的发生发展过程中起着重要的作用。肝主情志,情志失调必致其失于疏泄条达而致气滞血瘀,则是糖尿病的重要病因病机。(冯鑫.浅谈肝郁与糖尿病.中国中医药信息杂志,4,11(2):-.)

(4)肝受侵扰:肝之气主于疏泄,为气机之枢纽而枢达三焦,肝受侵扰,必疏泄紊乱,势必影响肺之敷布清肃、脾之健运、肾之闭藏三焦气机畅达而乖乱,致使精微之化生、敷布运转、封藏升达失司而发为消渴病。(周世英.从肝论治糖尿病辨析.江西中医药,4,35():16-17.)

7、中医刊物历年发表的有关“从肝论治”探索性文献如次:

年,笔者领导的《三消饮治疗2型糖尿病前瞻研究》,遣方思路为“以酸制甘、从肝论治”,研究成果发布于《山东中医学院学报》。

年,王智明.从肝论治消渴(糖尿病)的理论探讨(来源:知网)。0年,朱永娟.从肝论治2型糖尿病例临床观察.疏肝调气方(来源:爱学术)。

0年,倪海祥、刘刚等.从肝论治2型糖尿病的研究.以丹栀逍遥散为主方。

1年:王智明魏子孝.从肝论治糖尿病(消渴病)的临床体会(来源:万方数据)。

4年,史文丽,赵*.李炳文.从肝论治糖尿病经验(北京中医药大学学报,4,11(3):28.)。

5年,李济生.从肝论治糖尿病的理论初探.吉林中医(5,11(3):.)。

年,仲琴,王旭.浅析从肝脾论治糖尿病(江西中医学院学报,23(6):14-15)。年,于淼.从肝论治2型糖尿病胰岛素抵抗(长春中医药大学学报,,27(4):-.)。年,张木森,张晋峰,叶小娟.浅谈糖尿病从肝郁论治(中国中医药,,9(9):-.)。

年,王磊.从肝论治糖尿病探析(来源:知网)。

年,罗寅、郭巍.从肝论治糖尿病(中医杂志年4月第56卷第8期)。

年,*跃蓝.浅论从肝论治糖尿病(黑龙江中医药年-)。年.梁少满.四逆散从肝论治糖尿病胰岛素抵抗作用机制研究(来源:知网)。

年,杨波等.《从肝论治糖尿病》(世界中联第17届国际中医糖尿病大会《专家文集》页)。

年,杨波等.《从肝论治从吃入手——中医超强化治疗逆转2型糖尿病研究与展望》(世界中联第18届国际中医糖尿病大会《专家文集》页)。

现代医学对糖尿病病位的研究

1、从肝到胰腺的偏离

年前西方医界普遍认为糖尿病的根源在肝脏,直到年德国两位医生奥斯卡.明科夫斯基(OscarMinkowsk)、约瑟夫.冯.梅林(BaronJosephVonMering)的发现,才使得医学界将目光聚焦到“胰腺”上。年,德国两位医生意外发现胰腺切除后的狗患上了糖尿病,第一次“证实”了糖尿病的根源在胰腺(《三联生活周刊》年第45期99页)。在年班廷与贝斯特发现胰岛素并于次年临床使用后,医学界更加坚定和统一了认识——糖尿病的根源就是胰腺或胰岛的问题。胰腺的切除发生的糖尿病的机制,类似于1型糖尿病在发病时胰岛功能的丧失,其实2型糖尿病的机制却远非如此——其实在胰岛之外!

2、发现2型糖尿病机制

年,认识到了2型糖尿病的本质。HaroldPercival(Harry)Himsworth发表了一项区分1型和2型糖尿病的研究。他认为很多糖尿病患者并不是胰岛素不足,而是胰岛素抵抗。胰岛素抵抗,是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降,机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症,以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗易导致代谢综合征和2型糖尿病。50年代Yallow等应用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度,发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高,而血浆胰岛素较高的人对胰岛素不敏感,由此提出了胰岛素抵抗的概念——揭示了2型糖尿病的问题在胰岛之外。

3、发现促肝糖生成的分子开关

5年,来自美国加利福尼亚索尔克(Salk)生物研究所一项新的发现可能促进人们对糖尿病分子起源的了解。Salk生物研究所的研究人员之前发现了一种能够促进肝脏在血糖水平较低时产生更多葡萄糖的关键的“分子开关”TORC2蛋白,结果发表在《自然·代谢》上。研究者发现,这种分子开关还可通过限制自己的活性来防止葡萄糖的水平超出健康范围,而这种调节机制在糖尿病患者中缺乏(郭晓强.《TORC2:糖尿病治疗的新靶点》.CNKI:SUN:SMHX.0.6-01-00.百度学术)。机制如下图所示:

4、Foxa2与肝脏胰岛素抵抗

现在公认2型糖尿病的核心病理机制是胰岛素抵抗,肝脏是2型糖尿病胰岛素抵抗的关键器官。肝脏胰岛素敏感性降低导致肝脏葡萄糖异生和葡萄糖输出增加与餐后高胰岛素血症。另外,肝脏胰岛素敏感性降低也使肝脏脂肪形成增加和甘油三酯储存增加,导致脂肪肝。肝脏合成葡萄糖和氧化脂肪的能力,受一系列被称为转录因子开关的控制,其在细胞核内调节基因转录。这些开关亦受血液循环中激素水平改变的影响,主要是胰岛素和胰高血糖素,使肝细胞随饱餐和空腹代谢的变化而改变。6年ADA“杰出科学成就奖”得主洛克菲勒大学MarkusStoffel教授的报告:“从饥饿中学到的知识:2型糖尿病肝脏胰岛素抵抗的分子病因学”介绍了空腹状态葡萄糖异生的基因转录水平的信号传导调节。Foxa2是翼螺旋转录因子家族的一员,是肝脏用来探测调节脂质和葡萄糖代谢的循环胰岛素水平的传感器。Foxa2在2型糖尿病肝脏胰岛素抵抗的分子病因学中的意义,主要分为四个部分:①胰岛素通过Foxa2调节β氧化及酮体形成;②Foxa2在胰岛素抵抗/糖尿病中的作用;③Foxa2调节VLDL的形成/分泌;④Foxa2调节载脂蛋白M和血浆前β-HDL水平。(1)胰岛素通过Foxa2调节β氧化及酮体形成肝脏糖脂代谢主要受胰岛素和胰高血糖素调节,在进食或饥饿状态时,这两种激素在血液循环中的浓度会发生变化,通过相互拮抗作用维持血糖浓度的正常。这些变化的发生与编码脂肪酸氧化、生酮作用、糖酵解所需酶的基因表达有关。认为翼螺旋转录因子Foxa2是调节空腹时肝脏分解脂肪酸的关键开关。Foxa2结构与翼螺旋转录因子家族的另一成员Foxo1相似,Foxo1的主要作用是促进空腹时肝脏糖异生。(2)Foxa2在胰岛素抵抗和糖尿病发生中的作用胰岛素抵抗综合征中的慢性高胰岛素血症,导致Foxa2在胞浆定位,而被抑制。因此,加重了肝脏的脂质堆积和胰岛素抵抗。在胰岛素抵抗时,响应胰岛素的蛋白质依次磷酸化的过程受损,阻碍了胰岛素对糖脂代谢的正常调节。胰岛素抵抗人群表现为高血糖,部分是因为肝脏葡萄糖异生作用增强。尽管胰岛素抵抗,糖尿病病人的胰岛素不能抑制糖异生,但能够抑制脂肪酸氧化。这与Foxa2远比Foxo1对胰岛素敏感有关。这一被称为混合胰岛素抵抗的现象说明,胰岛素信号优先传递至对脂肪酸氧化的控制,而非葡萄糖控制。因此,胰岛素抵抗人群不仅血糖升高,还存在甘油三酯不能被氧化分解而在肝脏堆积。为了证实这一模式,Stoffel和同事们进行了一系列研究。他们转染一个位于细胞核的、且持续活化的、不能被胰岛素抑制的、由腺病*表达突变的Foxa2(又称为TA),来阻断胰岛素的磷酸化反应对Foxa2的作用。当突变的Foxa2TA导入糖尿病鼠的肝细胞后,不仅逆转了肝脏脂肪变性,减少了肝脏甘油三酯的含量,而且提高了肝脏对胰岛素的敏感性,减少了葡萄糖的合成,使血糖正常化,明显降低血胰岛素水平。该研究结果潜在性地解释了胰岛素对糖代谢和脂代谢的影响,并为肝脏脂肪变性如何发生并引起糖尿病提供了线索。Stoffel教授提出,人体24小时应尽可能多地处于空腹状态,以激活Foxa2,并建议拒绝碳水化合物加餐。这一现代研究结果表明:肝脏胰岛素抵抗是2型糖尿病关键,肝脏用Foxa2来探测调节脂质和葡萄糖代谢的循环胰岛素水平。激活Foxa2,提高了肝脏对胰岛素的敏感性,减少了葡萄糖的合成,使血糖正常化,明显降低血胰岛素水平。(王智明,《中医从肝论治2型糖尿病——方药研究和临床应用》,-06-01,63.)

5、发现肝X受体

7年张旭发表《肝X受体:糖尿病治疗的新靶点》文章综述:肝X受体(LiverXreceptors,LXRs)是非甾体类核受体超家族的成员,Willy等于年从肝细胞cDNA文库中分离而得。由于这一类受体在发现之初配体未知,曾被称之为“孤儿”受体或X-activated受体,又因其在肝脏表达丰富,故命名之。最初的研究发现LXRs与胆固醇和脂类代谢密切相关,近来的研究表明其在糖代谢、能量代谢及炎症等方面也发挥了重要作用,并可能是糖尿病时高血糖和血脂紊乱的关键。该综述集中讨论LXRs在糖类、脂类、能量代谢以及炎症方面的生理作用,并着重阐述LXRs为什么是药物治疗糖尿病的重要潜在靶点,即将肝脏作为糖尿病药物研发的重要靶器官(张旭.《重庆医科大学学报》7年32卷z1期-,页)。

6、找到2型糖尿病新药研发的新靶点——肝脏

年在6月29日刊登于《细胞—报告》的两篇论文中,Renquist和来自华盛顿大学、宾夕法尼亚大学和西北大学的研究人员概述了2型糖尿病治疗的新目标。Renquist实验室致力于解决与肥胖相关的疾病,在过去9年里,研究人员希望能更好地了解肥胖、脂肪肝和糖尿病之间的关系,特别是肝脏如何影响胰岛素敏感性。Renquist说,“随着肝脏脂肪的增加,糖尿病的发病率也会增加。”他们发现肝脏中的脂肪增加了抑制性神经递质伽马氨基丁酸(GABA)的释放。当肝脏产生GABA时,它会减少那些从肝脏到大脑的神经活动。因此,脂肪肝通过产生GABA,减少了大脑放电活动,中枢神经系统会感觉到这种放电减少,从而改变影响葡萄糖稳态的外向信号。这揭示了胰岛素抵抗和脂肪肝与2型糖尿病关联的最新机制(唐一尘.《中国科学报》./6/30)。如下图所示:

尽管以上现代医学在分子水平上不断发现糖尿病和血糖调控的新机制,即便是5年发现了“肝糖开关”,后又发现了肝X受体及肝脏脂肪促伽马氨基丁酸(GABA)及其机制。相信,之后还会有更多的有关血糖调控及其与肝脏关联的因子陆续被发现。2型糖尿病血糖代谢失控,究其机制而言,绝对不是某一个环节出的问题,2型糖尿病病理特点是胰岛素抵抗,其发生原因就是胰岛素受体后的各种生化反应一系列问题,这些生化反应又是极其复杂而多变的,不论哪一个极其微小的环节出问题都会引发血糖的波动。即便至今现代医学的分析认识方法并不能彻底明了这些机制,但影响血糖浓度的糖库、产糖中枢及糖调节核心属于肝脏,这是确定无疑的。

7、糖尿病逆转后复发的启示

年,顶级医学期刊《柳叶刀》发布了英国纽卡斯尔大学RoyTaylor教授一项通过节食逆转2型糖尿病的研究成果,这项研究的结果也分别在年的世界糖尿病联盟大会以及年的美国糖尿病协会大会上进行报告,获得了全世界的

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