IgG4相关疾病(IgG4-RD)是近年来新认识的一种全身性自身炎症伴纤维化的疾病，几乎可累及人体的各个器官。IgG4-RD于年首次被提出，主要表现为自身免疫性胰腺炎，随后发现其他脏器，如胆管、腹膜后、硬脑膜等，亦可出现与胰腺病变类似的组织病理学表现[1]。大量IgG4阳性浆细胞浸润和纤维化为此类疾病的标志性病理特征。根据受累部位不同，IgG4-RD被分为四种表型：肝胆胰病变(31%)、伴或不伴主动脉炎的腹膜后纤维化(24%)、头颈部病变(24%)和伴或不伴全身受累的Mikuliczs综合征(22%)[2-4]，由此可见，肝胆胰是IgG4-RD最常见的受累部位[5]。本文就IgG4相关肝胆胰疾病诊断和治疗的最新进展，择要介绍如下。
1IgG4相关肝胆胰疾病的临床表现
1.1IgG4相关自身免疫性胰腺炎(IgG4-AIP)胰腺是IgG4-RD中第一个被描述的受累部位。IgG4-AIP好发于60岁左右的中老年男性，通常表现为无痛性*疸，伴有高血糖、脂肪泻等胰腺内、外分泌功能不全的表现，急性疼痛性胰腺炎在IgG4-AIP中较罕见[6]。
1.2IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-SC)IgG4-SC是IgG4-AIP患者最常见的胰腺外表现。IgG4-SC在男性中多见，男女比例约4∶1，87%~92%的IgG4-SC伴有1型AIP，较少独立出现[7]。IgG4-SC常表现为梗阻性*疸(70%~80%)、体质量减轻和腹痛，然而目前没有特异性的症状能够可靠的区分IgG4-SC与其他原因引起的胆道梗阻。同时，除了胆管系统，IgG4+浆细胞浸润和纤维化可使胆囊壁增厚，但患者通常无临床症状[8]。
1.3IgG4相关的肝脏病变IgG4相关的肝脏病变分为两种类型，IgG4相关自身免疫性肝炎(IgG4-AIH)及IgG4相关肝病，前者与自身免疫性肝炎(AIH)表现相同，后者可能为IgG4-RD原发肝实质病变、IgG4-SC肝病、IgG4-SC继发肝损伤三种因素共同导致。IgG4相关的肝脏病变可无明显临床表现，严重的患者可表现为乏力、食欲下降、恶心、呕吐、皮肤巩膜*染、瘙痒等。
2IgG4相关肝胆胰疾病的实验室检查2.1血清IgG4水平血清中IgG4水平升高最初被认为是诊断IgG4-RD的关键特征，但后续研究证实，很多和IgG4-RD相似的肿瘤或炎症性疾病，如胰腺癌、淋巴瘤、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎、Castleman病等，均可导致血清IgG4水平升高，而一部分活检证实为IgG4-RD的患者，血清IgG4水平正常[9]。
超过50%的IgG4-AIP或IgG4-SC患者血清中总IgG水平升高。55%~97%的IgG4-RD患者血清IgG4水平升高，尤其是在亚洲患者中，并且与受累器官数目相关，多器官受累情况下血清IgG4水平正常相对罕见[10]。有研究指出血清IgG4水平2.5g/L有助于鉴别原发性硬化性胆管炎(PSC)和IgG4-SC，其敏感度为67%~89%，特异度为95%；也有研究将血清IgG4水平5.6g/L作为区分IgG4-SC和PSC、胆管癌的界值，诊断特异度和阳性预测值可提高至%[11-12]。此外，有研究[13]证实血清IgG4水平1.8g/L、2.1g/L对于鉴别3型和4型IgG4-SC与胆管癌的特异度分别为97%、%。
通过监测血清IgG4水平来评估疾病活动度，可能仅对部分患者有帮助，大多数患者在接受糖皮质激素或B细胞清除治疗后血清IgG4水平迅速下降，然而仍有部分患者在临床缓解期血清IgG4水平并未降至正常范围。此外，有研究[14]报道约10%血清IgG4水平正常的患者会出现疾病复发。
2.2其他实验室指标除了抗核抗体、类风湿因子低滴度阳性外，其他疾病特异性抗体通常阴性。血清IgE水平升高和外周嗜酸性粒细胞增多已被证明是IgG4-RD的常见实验室特征[15]。在IgG4-AIP或IgG4-SC患者中，35%~60%血清IgE水平升高，25%~38%外周嗜酸性粒细胞增多[16]。有研究[17]报道在IgG4升高的情况下，血清IgE水平.2ng/mL，对于诊断IgG4-RD的敏感度为88%，特异度为86%。
与其他自身免疫性疾病或感染性疾病以及肿瘤等不同，IgG4-RD患者的血清炎症指标是非特异性的，红细胞沉降率(ESR)可以中等程度升高，C反应蛋白(CRP)通常是正常的，腹膜后及主动脉受累的患者，CRP可升高。低补体血症在IgG4-RD中普遍存在，治疗后补体可恢复正常，因此，补体也被认为与病情活动相关。
2.3新型诊断标志物随着对IgG4-RD免疫机制的理解深入，目前已发现一些新的血清学和细胞学生物标志物，但是这些新型标志物还有待大规模临床研究证实。有研究[18]提出血清IgG4/IgG10%或IgG1/IgG%可提高诊断的特异度。Doorenspleet等[19]发现，外周血中IgG4/IgG的RNA比例5%可以准确的区分IgG4-SC和肝脏恶性肿瘤以及其他炎症反应，该项指标的敏感度为94%，特异度为99%。
另外，通过流式细胞术、二代基因测序和基因表达分析能够在IgG4-RD患者外周血和受累组织中，分离出疾病特异性淋巴细胞亚群，这类疾病特异性的淋巴细胞亚群被认为具有一定的诊断价值。例如在血清IgG4水平升高和IgG4水平正常的IgG4-RD患者中，CD19lowCD20-CD27+CD38hi浆母细胞数目均明显增加，该群细胞对IgG4-RD诊断的敏感度和特异度明显高于血清IgG4水平[20]。
关键细胞因子升高，包括固有免疫细胞分泌的B淋巴细胞活化因子(BAFF)、IFNɑ、IL-35、IL-33和调节性T淋巴细胞、调节性B淋巴细胞分泌的IL-10，可作为IgG4-RD尤其是IgG4-AIP的生物标志物[21-23]。在IgG4-AIP和IgG4-SC中，CCL1和CCR8的相互作用可能在淋巴细胞募集中发挥关键作用，形成以导管为中心的炎症和闭塞性静脉炎，因此CCL1和CCR8也有望成为IgG4-AIP和IgG4-SC的诊断标志物[24]。
3IgG4相关肝胆胰疾病的影像学检查
3.1影像学特点影像学特征对IgG4相关肝胆胰疾病的诊断有一定帮助。腹部超声能够显示胆管扩张、肝外胆管狭窄、胰腺肿胀以及胰腺外肿块等，有助于鉴别胆道梗阻的原因。腹部CT、MRI可显示胰腺实质变化、胆管狭窄伴胆管壁增厚、肝脏或肝门肿块以及其他器官受累的证据。IgG4-AIP通常表现为胰腺弥漫性肿大，胰腺羽毛状结构消失，具有低衰减、延迟对比后增强、动脉期、静脉期低衰减和门静脉期衰减的包膜样低强化带。磁共振胰胆管造影或逆行胰胆管造影可显示胰管节段性狭窄，自身免疫性胰腺炎(AIP)中的胰管狭窄通常累及胰管全长的1/3，而上段胰管扩张更多见于胰腺肿瘤[25]。IgG4-SC的特征性核磁表现多为连续性胆管受累，胆总管管壁厚度2.5mm，以及胆囊、胰腺、肾脏受累[26]。根据胆管造影成像IgG4-SC分为4型：1型为胆总管末端狭窄型；2型为肝内外胆管狭窄型；3型为肝门部、胆总管下段狭窄型；4型为肝门部胆管狭窄型[27]。IgG4相关肝病影像学表现多样，炎性假瘤、肝转移瘤均可见到，有时伴有靶征和环形强化。
3.2内镜下表现内镜下逆行胰胆管造影(ERCP)在疑似IgG4-SC患者的诊断中具有不可或缺的作用。IgG4-SC患者胆管造影的特征包括超过1/3胆管长度的狭窄、上段胆管轻度扩张或近端胆道疾病，伴有弥漫性胰腺肿胀，胰管细且弥漫性狭窄[28]。单纯通过ERCP区分IgG4-SC、PSC和胆管癌，特异度为88%，但敏感度只有45%[29]。另外，通过内镜下胆管刷检、X线引导下的胆管或壶腹处活检以及胆汁取样，可进一步为IgG4相关胆胰疾病的诊断提供组织学证据。
4IgG4相关肝胆胰疾病的组织学表现
受累组织的病理学评估仍然是诊断IgG4-RD的重要标准。通常细针穿刺活检不能为诊断IgG4-RD提供足够的组织，但是可用于排除淋巴瘤和其他恶性肿瘤。IgG4-RD的典型病理表现为淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润，伴有席纹状纤维化和闭塞性静脉炎[30]。IgG4+/IgG+浆细胞40%是诊断的必要条件，同时在手术切除样本中要求浸润的IgG4+浆细胞≥50个/HPF，在穿刺活检样本中要求浸润的IgG4+浆细胞≥10个/HPF。IgG4-AIP和IgG4-SC分别在胰腺和胆管中具有上述病理改变。IgG4-AIH患者的肝脏病理可见淋巴细胞和浆细胞浸润，肝组织IgG4+浆细胞≥10个/HPF，此外，IgG4-AIH还可出现典型AIH的病理表现：带状和桥接坏死或明显实质塌陷的慢性肝炎。IgG4相关性肝病的病理表现则多种多样，包括门静脉炎症、广泛胆管损伤、门静脉硬化、小叶性肝炎和胆汁淤积。IgG4-RD的另一种肝脏表现是肝脏炎性假瘤，可分为两种类型：纤维组织细胞型和淋巴浆细胞型[31]。
5IgG4肝胆胰疾病的诊断标准
IgG4相关肝胆胰疾病的诊断多基于IgG4-RD诊断。IgG4-RD的诊断取决于临床表现、放射学、病理学和实验室指标的综合评估。目前应用较为广泛的为年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟制定的IgG4-RD分类标准及年修订版IgG4-RD综合诊断标准[32-33]。
对于特定器官受累时亦可参考专科制定的特异性器官受累的诊断标准。年修订版的AIP国际共识诊断标准(ICDC)，目前常用于IgG4-AIP的诊断。主要包含5个方面：(1)组织学表现；(2)胰腺实质和胰管成像；(3)其他器官受累；(4)对激素治疗的反应；(5)血清学指标[34]。年新版IgG4-SC的诊断基于以下6个方面：(1)特征性的胆道影像学表现(肝内或肝外胆管的狭窄)；(2)胆管壁增厚；(3)血清中IgG4水平≥1.35g/L；(4)特征性病理学表现；(5)合并其他器官受累；(6)激素治疗的有效性[35]。新版诊断标准区分了IgG4-SC和合并AIP的IgG4-SC诊断流程，细化了1~4型IgG4-SC的鉴别诊断。Nakanuma等[36]参考IgG4-RD提出了IgG4-AIH的新的2条诊断标准：(1)血清IgG4水平升高；(2)肝脏中浸润的IgG4+浆细胞≥10个/HPF。但是符合该标准的病例很少，应用这一标准使得IgG4-AIH成为了一种十分罕见的疾病。同时，由于该标准的提出是基于已建立的IgG4-RD的诊断标准，因此应用该标准有助于将IgG4-AIH诊断为系统性IgG4-RD的肝脏表现，目前尚未有充足证据证明IgG4-AIH是作为经典AIH的一种亚型还是IgG4-RD的肝脏受累表现形式。因此，该标准在临床上应用尚有一定局限性。
6IgG4相关肝胆胰疾病的治疗
IgG4相关肝胆胰疾病的治疗以减轻症状、预防疾病相关并发症和不可逆的纤维化为目的。迄今为止，糖皮质激素是诱导IgG4相关肝胆胰疾病缓解的一线治疗。利妥昔单抗可作为糖皮质激素有禁忌或复发难治性患者的选择性治疗方案。糖皮质激素治疗的适应证包括梗阻性*疸、腹痛和IgG4-AIP的其他器官受累。在无症状患者中，持续的胰腺肿块或持续的肝酶升高也是激素治疗的指征。最近的一项回顾性研究[37]比较了例接受糖皮质激素和41例未接受糖皮质激素治疗的1型AIP患者的情况，发现未接受激素治疗组发生胰腺严重钙化和慢性胰腺炎的风险明显增高。因此，糖皮质激素治疗可以有效预防胰管狭窄和慢性胰腺炎，对于预防胰腺内分泌和外分泌功能不足也有获益[38]。目前常规推荐醋酸泼尼松30~40mg/d为起始糖皮质激素剂量[39]。大约95%的AIP患者会在4~6周内对糖皮质激素产生反应，表现为IgG4水平降低、器官功能改善、胰腺肿胀或胰腺肿块缩小、胰管狭窄减轻[40]。IgG4-SC多与AIP合并存在，在激素的治疗上二者基本一致。大约2/3的IgG4-SC患者会出现缓解，缓解定义为狭窄完全消退或肝脏生化指标正常。另外，胆管支架置入术对于梗阻性胆道狭窄患者的胆管减压有一定作用。当激素治疗有效后，可以移除胆管支架。对激素治疗无反应的IgG4-SC，胆道支架可作为辅助治疗手段[6]，但对胆管支架置入指征及拔除时机目前还没有达成共识。
在初始治疗时联合传统免疫抑制剂(霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素等)可提高IgG4相关肝胆胰疾病的疗效，同时在激素减量时联用，有助于激素的减量。霉酚酸酯、环磷酰胺、硫唑嘌呤为IgG4-RD相关肝胆胰疾病中应用最广泛的免疫抑制剂。
利妥昔单抗已被证明对难治、复发性IgG4-AIP、IgG4-SC患者有效，有研究显示83%的患者可达到临床缓解[41-42]。目前推荐的利妥昔单抗使用方式为两次1g间隔15d方案或每周1次mg/m2×4次方案。其他生物制剂包括CD19的人源化单克隆抗体英比利珠单抗(inebilizumab)、BAFF抑制剂贝利木单抗(belimumab)和酪氨酸蛋白激酶抑制剂，伊布替尼(rilzabrutinib)和泽布替尼(zanubrutinib)的临床试验正在进行中，这些药物有望应用于IgG4相关肝胆胰疾病中[43]。
目前对于维持缓解治疗的建议存在很大争议，日本指南推荐每1~2周泼尼松逐渐减量5mg，维持剂量持续3年[44]，而西方研究建议短期糖皮质激素治疗，每1~2周减量5mg，维持5mg/d，12~16周[45]。也有研究[46]表明长期维持治疗可明显减少IgG4-AIP复发，但长时间的激素治疗可能增加骨质疏松、糖尿病、感染和白内障风险。因此，激素最佳维持时间和维持剂量尚有待进一步研究，应根据每位患者具体疾病的程度、血清学、影像学的缓解状况以及是否存在激素治疗的不良反应等综合评估。
7结论
IgG4相关肝胆胰疾病是IgG4-RD最常受累的病变部位。IgG4相关肝胆胰疾病的诊断仍然是一个巨大的挑战，难点在于与肿瘤性疾病的鉴别，一些新型的生物标志物或有一定帮助。治疗方面，糖皮质激素仍然作为一线的治疗方案，利妥昔单抗为复发、难治性患者或存在糖皮质激素治疗禁忌/不耐受的患者提供了一种选择。此外，糖皮质激素联合免疫抑制剂可提高缓解率、降低临床复发。新型生物制剂的出现将为IgG4相关肝胆胰疾病的治疗提供更多的选择。
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