导语：遗传病有很多，罕见的遗传病也不少，那么，你听说过戈谢病吗？年由PhilippeGaucher首次提出，发病基础为葡萄糖脑苷脂在组织器官的单核巨噬细胞中异常蓄积。临床表现为肝脾进行性肿大、骨骼受累、生长发育迟缓、不同程度的贫血、血小板减少、呼吸困难、神经系统病变等。因预后较差，给患者及家庭带来了痛苦。下面，就让我们一起来了解戈谢病吧！
01从来都没有听说过戈谢病？那就从基础知识开始，了解遗传病的奥秘
1、什么是戈谢病？
戈谢病是一种由于酸性β-葡萄糖脑苷酶基因突变引起的发病率最高的溶酶体贮积病。临床表现主要为肝脾肿大，智力低下，反复癫痫发作和共济失调、骨骼受累。该病的严重程度与中枢神经系统受累程度呈正相关。
戈谢病人出现神经系统症状，需根据患者有肝肾功能损伤及锥体外系功能异常的症状、体征，辅以血清铜蓝蛋白、尿铜，必要时肝铜测定结果、角膜典型的K-F环，明确的家族史，典型的病人较易鉴别。
2、戈谢病的基因定位
现已探明葡萄糖脑苷脂酶基因定位于人体染色体1q21上，此基因下游16KB处有一高度同源的基因，在戈谢病患者中已确定个突变位点，包括错义突变、剪接突变、移码突变、缺失、基因和假基因融合及基因转化等，最常见的是错义突变导致合成GC催化功能及稳定性降低。其中，等位基因IC（Lp）、FI、DH、GR等约十个突变位点表现频繁。在中国戈谢病患儿的研究中，Lp突变位点等位基因频率最高。
3、戈谢病的发病机制
红细胞含有苷脂，先代谢成神经酰胺三己糖苷，继而代谢成半乳糖基神经酰胺，后者再转变成葡萄糖脑苷脂，正常成人每日有1/的红细胞衰老死亡。红细胞和白细胞的崩解均可产生葡萄糖脑苷脂，但主要来源于红细胞。
释放出来的脑苷脂不能水解，被网状-内皮系统中的巨噬细胞吞入并储存于其溶酶体中形成一个独特的微管状结构，并干扰细胞凋亡，使得该细胞有一个相对较长的生存期，以致肝脾逐渐肿大且正常的骨髓基质被特征性戈谢细胞取代，引起戈谢病的一系列症状。
02还有哪些关于戈谢病的冷知识？从临床到基因，扫清戈谢病的盲区
1、戈谢病患者的临床特点
戈谢病的临床分型可分为3种：I型（非神经型/慢性型）、II型（急性神经型）、III型（亚急性神经型/神经型）。I型戈谢病患者所占比例最多，起病年龄早，病情严重，早期死亡者较多。II型戈谢病的病情最严重，起病早，在婴儿期发病，最早于生后1-4周出现症状，疾病进展迅速，有明显的神经系统受累表现，如惊厥发作、颈项强直、角弓反张、四肢强直等，可在2岁前死亡。III型戈谢病的起病较II型缓慢，早期表现与I型相似，多脏器受累，后逐渐出现神经系统症状。
在亚洲地区，I型戈谢病患者所占比例接近50%。部分II型患者因早期的神经病变在就诊前死亡，同时中国临床医生对戈谢病的认识不足，部分II型或III型患者在神经科就诊，因此漏诊了部分II型或III型的患者。
2、戈谢病GBA基因突变
GBA基因位于1q21，含有11个外显子和10个内含子基因，跨度7.6kb，转录一条长度为bp的mRNA，开放阅读框长度为bp，编码个氨基酸的多肽链前体。假基因内含子2、内含子4、内含子6、内含子7缺少由Alu序列组成的数百bp片段，外显子9缺少一段55bp的序列，易与GBA基因发生同源重组导致新的缺失、插入突变从而致病。
人类基因突变数据库HGMD已报道的GBA基因突变共种，包括有点突变、剪接突变、小缺失小插入突变、大片段缺失及插入突变、基因重组突变，其中以点突变最常见，占75.7%。目前，戈谢病临床表型与基因型之间的关系尚未十分明确。NS和NS突变与I型戈谢病有关，被认为是轻型突变。
03戈谢病患者应该如何选择治疗方法？了解这几种方法，避免走进误区
1、脾切除的意义
重度戈谢病患者会出现脾大伴有脾亢，术后患者腹部膨隆发硬明显改善，血小板计数明显升高，病情稳定。对于中度以上脾大伴(或不伴)有脾亢的病人均可行脾切除术。脾切除术后6-12个月，血小板计数即可恢复到正常范围。因此，脾切除可以作为治疗Ⅰ型戈谢病的重要措施。
2、骨病的治疗
骨病的发生与戈谢细胞的骨髓浸润关系密切。顽固性骨痛、骨坏死、骨血管梗死、病理性骨折等骨病是影响后期成人型戈谢病病人生活质量的主要疾患。虽然造血干细胞移植(Allo-HSCT)对改善骨病有一定疗效，但因其高风险和供者来源而受到限制。长期酶替代治疗可明显降低骨髓中戈谢细胞中的沉积，复原脂肪骨骼，提高骨矿物质密度。因此必须严格随访制度和进行系统的酶替代治疗。
3、酶替代治疗
补充葡萄糖苷脂酶的缺乏，最常用的是美国Genzyme公司提供的Cerezyme。酶替代治疗是戈谢病的标准治疗方案。目前，酶替代治疗已在世界范围内批准使用于戈谢病、法布雷病、粘多糖病及庞贝病。
酶替代治疗可显著提高戈谢病患者的血小板数、血红蛋白数，并能减轻骨痛。注射用的伊米苷酶在我国上市使用，根据患者的症状的严重程度、病情进展快慢、合并症的发生等情况对患者进行疾病风险的评估，并确定患者伊米苷酶替代治疗的剂量。
4、减少底物治疗
减少底物葡萄糖脑苷脂，用葡萄糖脑苷脂合成抑制剂治疗Ⅰ型戈谢病，能明显改善肝脾肿大，但对血小板减少和骨受累症状改善不明显因此类药物体积小，能进入血-脑屏障，可能对神经受累的患者有效。利用小分子物质作为“药物伴侣”来拯救有残余功能的酶或蛋白，以增强这些酶或蛋白的功能，因其能透过血-脑屏障，故对有神经受累的患者显示了美好的前景。
结语：遗传病看似天生就有，看似难以治愈，看似让人畏惧。但是，没有人会天生选择疾病，每一个患有遗传病的人都是被上帝所遗忘的天使，终究会有属于自己的光芒。面对戈谢病或是其他的遗传病，请用理性的知识去解读，用包容温暖的情感去关爱每一个患者，也愿每一个患者都能早日康复，远离病魔的折磨。