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前言
控制身体多余脂肪是我们这个时代最大的医疗挑战之一。自年以来，全球肥胖患病率几乎翻了三倍，在美国，超过三分之二的人口体重超标，超过三分之一的成年人和20%的青少年患有肥胖症。
肥胖会增加2型糖尿病（T2D）和心血管（CVD）等疾病的发病风险，并增加因食道、结直肠、肝脏、胆囊、胰腺和肾癌而死亡的风险。据估计，4–9%的癌症诊断归因于身体脂肪过多，肥胖与多种恶性疾病的预后较差相关。
导致肥胖公认的环境因素是高能量食物的摄入增加，加上体力活动减少。睡眠不足、昼夜节律不同步、慢性压力以及抗癫痫药物和精神药物的使用可能进一步推动体重增加。此外，遗传因素也对肥胖有明显的影响。
越来越多的人认识到肥胖是一种慢性退行性疾病。由于生活方式和行为干预疗效有限，因此应通过增加药理学和/或外科干预来提高肥胖症治疗策略。减肥手术是最有效的减肥方法，但外科干预无法满足全球范围的医疗需求。
由于技术和社会原因，开发抗肥胖药物（AOM）具有巨大的挑战性。从过往经历来看，在监管部门批准后，发生了一系列AOM引起的问题。其中大多数与心血管不良反应（sibutramine,fenfluramine,dexfenfluramine,rainbowpills）、自杀风险增加（rimonabant）或药物依赖和滥用增加（methamphetamine）有关。
直到最近，GLP1R激动剂药物的最新临床试验正在使人们相信，以药物为基础的突破性肥胖治疗可以实现。年6月4日，美国食品和药物管理局（FDA）批准semaglutide2.4mg用于患有肥胖或超重且至少患有一种体重相关疾病（如高血压、胆固醇或T2D）的成年人。此前另外一种GLP1R激动剂，liraglutide已于年被FDA批准用于治疗成人肥胖。
AOMs的历史
肥胖症的药物治疗有着悠久而曲折的历史。在上个世纪，肥胖症的药物治疗包括安非他明、甲状腺激素、二硝基苯酚和各种药物组合，由于严重的副作用，这些药物在监管部门批准后不久被撤销。
一些中枢作用的拟交感神经药，如phentermine、cathine和二乙基丙酮，短期内仍在继续使用。其它研究的药物包括线粒体解偶联剂、拟交感神经药、5-羟色胺能激动剂、脂肪酶抑制剂、大麻素受体拮抗剂，以及越来越多的胃肠源性肽。在大多数方法中，当处于长期服用可耐受剂量时，通常无法实现减轻超过初始体重的10%。随着体重的减轻，通常会伴随各种严重的急性或慢性不良反应。
早期开发的AOMs存在一些明显的问题，然而最近批准的肥胖药物有了很多改善。orlistat,naltrexone/bupropion,liraglutide和Semalutide都已获批。bupropion是多巴胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂，虽然阿片受体拮抗剂naltrexone在单药治疗中不会导致体重减轻，但它与bupropion联合使用，可减少食物摄入量。
年，利拉鲁肽3mg成为第一个进入市场的基于GLP1的AOM。最近FDA批准的Semalutide2.4mg在治疗68周后，可将平均体重降低约15%（相对于安慰剂对照组的约2.4%）。尽管存在典型的GLP1相关不良反应，但该药物总体耐受性良好。
AOM发展面临的挑战
患者的异质性
肥胖是一种异质性疾病，由罕见的单基因改变和更常见的与神经行为、内分泌和代谢因素相关的多基因改变构成。几乎在每个染色体上都发现了与肥胖相关的危险因素位点。此外，表观遗传过程还可能涉及易患肥胖症的其他因素。因此，需要更彻底的了解代谢和遗传特征，结合详细的疾病病因和对药物作用不同机制的反应，给予患者合理的治疗。
神经内分泌因素
各种外周源性内分泌因子通过共同作用于下丘脑和其他大脑区域中的特定神经回路来调节食物摄入。尽管这一严格控制的系统对生存至关重要，但它已成为实现大幅度体重减轻的主要障碍。
其中一个可能相关的潜在机制是体重减轻后外周脂肪信号（瘦素、胰岛素）减少，而长期禁食导致下丘脑和后脑中促食欲神经肽的表达增加和致敏。同时，厌食神经肽的表达和对厌食神经肽的敏感性在这些区域降低，从而构成体重的双重防御。
从动物到人类的转化
几项研究表明，在AOMs的减肥特性方面，啮齿动物和人类之间存在高度相关性。然而，尽管减肥效果可以从啮齿类动物转化到人类，但从经验来看，人类的最大减肥效果比啮齿类动物低两到四倍。
可以说，啮齿动物的相对体重下降幅度更大，因为老鼠比人类具有更高质量比的能量消耗，棕色脂肪组织对代谢率的贡献更大。因此，小鼠可能更容易受到影响能量消耗的药物的影响。与人类相比，对食物摄入的药理学抑制对啮齿动物的体重减轻具有更大的动态范围和更直接的影响。
一般体重下降5–10%可以改善HbA1c、血压、血清甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇，具有临床意义。然而并非所有的减肥药都能改善血糖，特别是，成纤维细胞生长因子21（FGF21）激动剂。在临床前研究中，特异性FGF21激动剂PF-在啮齿动物和非人灵长类动物证明了体重、脂质代谢和血糖的改善。然而在人类PF-对葡萄糖没有明显改善，对体重的影响也比临床前研究的要小得多。这表明在临床前研究中观察到的药理学特征在临床研究中可能是不同的。
安全问题
大多数肥胖相关死亡是由于CVD，因此改善心血管健康是减肥治疗的主要目标。但通过药物治疗减轻体重的方式可能会导致显著不同的结果，一些可能会减轻，一些可能会恶化心血管健康。
Amphetamine诱导的去甲肾上腺素释放可通过与血管系统和心脏肾上腺素能受体结合，导致血压、心率、心脏收缩力、传导速度和心脏兴奋性增加。Amphetamine滥用引起的心血管效应可表现为胸痛、心动过速、呼吸困难、原发性肺动脉高压（PAH）、心律失常、急性心肌梗死，甚至心脏骤停。
一个重要的问题是，为什么这么多旨在减少食物摄入的药物最终因心血管安全性不足而在临床试验中失败。最常见的原因包括与物种相关的差异以及缺乏可靠预测人类心血管安全性的临床前模型。到目前为止，还没有动物模型可以预测药物诱导的PAH和人类瓣膜病。此外，在其他健康的近亲繁殖动物身上很难捕捉到构成人类使用对象的异质性。
新型的抗肥胖疗法
目前，一些新兴的治疗靶点已经引起了科学界的注意。这些新型的候选药物代表了人类肥胖治疗研究的最新进展。
GLP1相关药物
GLP1激动剂减肥的作用机制是多因素的，肠道、大脑和全身胰岛素敏感性的改善都对疗效具有贡献。
年底，利拉鲁肽3mg成为第一个被批准用于治疗肥胖的GLP1R激动剂，大约是T2D治疗中使用的最高剂量的两倍。经过1年的治疗后，服用利拉鲁肽的受试者体重平均下降8%，而对照组体重平均下降2.6%。体重减轻与胰岛素敏感性、循环血脂和血压的改善有关。这些结果证实，GLP1R激动剂可用于改善肥胖患者的代谢，适度降低体重，同时降低心血管风险。
Semaglutide在年6月获得批准用于肥胖或超重的成人治疗。在一项为期1年的II期研究中，每日剂量约为大剂量利拉鲁肽的10%，体重减轻约为原来的两倍。在最近一项针对无糖尿病超重患者的III期临床试验中，使用Semalutide2.4mg每周一次治疗，在治疗68周后，体重下降14.9%，对照组为2.4%。
其他几种肽和小分子GLP1R激动剂目前正在临床开发中，包括设计用于口服的制剂。另一种礼来公司的口服GLP1R激动剂（GLPR-NPA）目前正在进行二期临床试验。
GIP相关候选药物
在GIPR-/-小鼠上观察到的对饮食引起肥胖的保护作用使人们尝试开发GIPR的拮抗剂。Gipg是第一个被鉴定出的针对人GIPR的抑制性抗体，它也是mGIPR的完全拮抗剂。在肥胖的WT小鼠中，每隔一天侧脑室（icv）注射Gipg导致体重在两周内急剧下降，这是由食物摄入减少引起的。当给肥胖的ob/ob小鼠注射Gipg时，没有观察到体重减轻。在这些研究中，外周注射15mg/kg的Gipg对体重没有影响。而当小鼠开始高脂喂养时，以更高剂量（30mg/kg）外周给药Gipg可阻止体重增加，并且对已经肥胖的小鼠具有适度的减肥作用。体重的变化归因于脂肪量的减少，而不是瘦肉量的减少，是由于食物摄入的减少，而不是能量消耗。总的来说，GIPR抗体的拮抗作用可导致体重适度下降。
多项研究已经调查了慢性GIPR激活在临床前模型中对体重和糖耐量的作用。（D-Ala2）GIP是一种长效DPP4抗性GIP类似物，以24nmol/kg每天两次给药，持续8周，由此产生的慢性激活不会改变高脂喂养小鼠的体重、食物摄入量、身体成分或能量消耗。当给肥胖小鼠每日剂量为10nmol/kg的酰化GIP类似物时，体重和食物摄入量适度下降，表明通过更高剂量或更大的暴露量，对新陈代谢产生更大的影响。此外，一种不同的酰化GIP类似物（ZP，10–50nmol/kg）在肥胖db/db小鼠中治疗4周后是体重中性的。因此，GIPR在小鼠中的慢性激活是体重中性或下降，取决于达到的激活水平。在临床前模型中，并没有证据支持GIPR的慢性激活会导致体重增加或肥胖。
此外，当GIPR激动剂与GLP-1R激动剂合用时，可在减轻小鼠体重方面产生相加或协同作用，尽管这种作用的机制仍不清楚。这类分子中最领先的是tirzepatide，这是一种GIPR/GLP-1R双激动剂，在临床前研究和临床研究中都已证明能显著减轻体重。有趣的是，对tirzepatide药理学的研究揭示了肠促胰岛素受体之间的不平衡结合，与GLP-1R相比，GIPR的结合程度更大。总之，来自GIPR单独激活的数据以及包含GIPR活性的多受体激动剂的证据表明，GIP慢性激活不会促进体重增加或肥胖，而是有可能降低体重。
瘦素和MC4激动剂
年，人们发现了瘦素，瘦素的丧失会导致严重的代谢紊乱，包括极度的贪食症、脂肪代谢障碍。然而，尽管补充瘦素对先天性瘦素缺乏症患者有效，但瘦素对降低体重的作用不大。因此，瘦素作为一种独立疗法治疗肥胖症似乎不太有希望，但它与pramlintide的联合使用，相对于单独使用两种药物的治疗，可使超重者的体重减轻更多。此外，瘦素与exendin4、FGF21或GLP1/glucagon联合治疗也在临床前得到证实。
瘦素通过激活ARC中的POMC神经元调节能量代谢，同时抑制同一区域的AgRP神经元。POMC神经元投射到脑室旁核（PVN），在那里它们通过激活大脑MC4R来诱导饱足感。尽管大脑MC4R是公认的治疗肥胖的靶点，但高选择性和安全的MC4R激动剂的开发依然极具挑战。
在过去的30年中，一系列MC4R激动剂已经被开发出来，但在临床试验中因药效不佳或不良反应而停药的MC4R激动剂包括LY（礼来）、MC4-NN-（诺和诺德）、MK-（默克）和AZD（阿斯利康）。相比之下，setmelanotide是一种结构相关的MC4R激动剂，setmelanotide在III期临床试验中耐受性良好，无任何重大不良反应。FDA于年11月批准setmelanotide用于治疗POMC、PCSK1或LEPR缺陷的肥胖症患者。
Amylin
Amylin（也称为IAPP）是一种与胰岛素共同分泌的肽，通过中枢控制饱足感途径减少食物摄入。pramlintide是一种基于大鼠amylin的合成类似物，FDA已批准pramlintide用于T1D和T2D患者。重要的是，pramlintide对减少食物摄入和体重的作用并不局限于糖代谢受损的患者。因此，其他具有改进药代动力学的amylin类似物也被认为是AOMs。
最近，作用于amylin和降钙素受体的双激动剂（DACRA）已被开发为潜在的AOM。已经证明，几种DACRAs包括Davalinide、KBP-、KBP-、KBP-可在肥胖动物模型中诱导体重减轻。此外，适合每周治疗一次的长效amylin类似物cagrilintide已成功完成Ib期试验，并在随后与semaglutide联合治疗的研究中取得了良好进展。
Ghrelin
作为胃底分泌的肽类激素，ghrelin作用于下丘脑摄食中心，刺激食物摄入。ghrelin通过抑制胰岛素分泌而促进肥胖和升高血糖，这与它的促食欲作用无关。利用ghrelin生物学潜在治疗肥胖的策略包括抑制活性循环激素和拮抗其受体生长激素促分泌受体（GHSR）的信号传导。后者可通过GHSR拮抗剂和反向激动剂实现，如肝脏富集型抗菌肽2（LEAP2）或ghrelin的去酰基形式（DAG）。
然而，生长激素释放肽仍然是治疗肥胖的一个有争议的靶点，Amgen的特异性抗ghrelin单克隆抗体对DIO小鼠进行试验时，未报告对体重或食物摄入的长期有益影响。在临床前研究中，使用NoxonPharma开发的抗生长激素释放肽凝胶剂只能适度改善代谢，但在治疗8天后对食物摄入没有影响。
总之，迄今为止，针对ghrelin途径尚未发现临床验证的AOM候选药物。
靶向线粒体解偶联剂
线粒体解偶联的增强对健康有益。线粒体解偶联剂，如2,4-二硝基苯酚（DNP），会增加线粒体的效率低下，导致ATP的代谢和生产效率降低。然而由于多种不良反应和大量与DNP相关的死亡报告，DNP后来被禁止用于治疗。
线粒体解偶联剂在高浓度下具有细胞*性，这是由于ATP浓度下降以及对血浆和溶酶体膜去极化和通透性的影响。因此，人们寻求开发适合人类使用的线粒体特异性和更安全的解偶联剂。最近的研究使用了一种称为CRMP（控释线粒体质子载体）的DNP控释口服制剂，这是实现增强治疗指数的一个突出尝试。
BAM15是一种新型线粒体特异性质子载体解偶联剂，其在增加能量消耗方面表现出与DNP相似的效力。BAM15是一种口服药物，可提高多个组织的胰岛素敏感性，并在体外增强线粒体呼吸，改善胰岛素作用，通过持续激活AMPK刺激营养吸收。
GDF15
巨噬细胞抑制性细胞因子1（MIC1；也称为GDF15）作为肥胖症治疗的靶点而持续受到