来源：亿欧网
作者：林怡龄
今年上半年，全球降糖药市场迎来了重磅炸弹。礼来的一款GLP-1/GIP双重激动剂Tirzepatide（Mounjaro）获得FDA批准，成为全球又一新款糖尿病药物类型。
自年人类尝试使用动物胰岛素治疗糖尿病以来，百年间，全球一共出现了9大类糖尿病治疗药物，既有为人熟知的双胍类、胰岛素类，也有磺脲类、糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮类（TZDs）、格列奈类、GLP-1类、DPP-IV抑制剂类和SGLT-2抑制剂类。
其中，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）由于降糖效果强、低血糖风险低（单药）、减肥效果好和心血管获益等优势，它的出现更是革新了整个糖尿病治疗市场。礼来此次获批的重磅产品，便是该类药物的“升级版”。
GLP-1研究领域的奠基人和杰出领袖之一，加拿大多伦多大学的DanielDrucker教授曾乐观预言：在不久的将来，GLP-1类药物将取代胰岛素成为糖尿病治疗的主线药物。亿欧智库在《年药品市场生命周期研究之GLP-1RA篇》（点击左下角阅读原文可以获取完整版报告）预测，年到年，中国GLP-1RA市场规模将从56亿元增长至亿，复合增速14％。
放眼全球市场，GLP-1RA如今占到了降糖药物市场的12％，且这个领域早已是多款产品“神仙打架”，排在前三位的度拉糖肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽在短短三年间轮番抢做“世界第一”。
百年来，降糖药市场就是个江湖，硝烟四起，争斗不止。很长一段时间里，GLP-1RA不仅在同类里要较量，还要跟其他8个类型层出不穷的新药比拼，一不小心便容易陷入内外交困的窘境。
而它的“杀招”大抵有两式，一是提高依从性，即长效和口服，后者是胰岛素百年来都未能突破的关卡；二是拓展适应症。从肥胖症、非酒精性脂肪肝到中枢神经领域（CNS），GLP-1RA还有着更为广阔的天地。
GLP-1RA搅动千亿市场
糖尿病与心血管疾病、呼吸系统疾病并称为人类三大“慢性杀手”，由于其患病率高、患病人数多，孕育出了一个庞大的降糖药市场。
IDF（国际糖尿病联合会）的一组数据显示，每年，全球范围内的糖尿病患者在医疗费用方面的花费超过亿美金，相当于全球总医疗费用的八分之一。而在药物方面，其预测，到年，降糖药的市场规模将超过千亿美金，达到亿。
在这个极具吸引力的千亿市场里，随着药物类型不断增加，涌入玩家愈多，竞争也愈发激烈。不过，要说现在最风光的，当属GLP-1RA。从目前的临床应用趋势来看，它已经成为业内眼里最具市场潜力的降糖药。
上世纪60年代，“肠促胰岛素效应”的发现，即在相同的血糖变化水平下，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰岛素分泌，催生了“肠—胰岛轴”理论的诞生。随着研究的不断深入，胰高血糖素样肽-1（GLP-1，Glucagon-likePeptdie-1）被发现，这才有了日后以GLP-1为靶标的降糖药开发潮。
GLP-1是由人胰岛高血糖素基因编码并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，属于肠促胰岛素家族。通俗来讲，GLP-1RA以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素（降糖）分泌、抑制胰高糖素（升糖）分泌。而由于依赖葡萄糖浓度，也让GLP-1RA降低了低血糖风险。
只是，天然的GLP-1半衰期短，仅有3-5分钟，不具有成药性。因此，开发GLP-1RA，首先要突破的就是延长半衰期。从现有的药物来看，目前业内采取的方法有两种，由此也形成两种类别的药物，即短效药和长效药。
前者是通过改变GLP-1第2或第3个N端位置的氨基酸，降低其被DPP-4酶（通过抑制DPP-4酶，业内开发了一类治疗2型糖尿病的药物—DPP-4抑制剂）清除的可能。后者则是通过与多肽和血浆白蛋白结合，减少GLP-1RA被肾小球清除，进一步延长半衰期。
打响GLP-1RA第一枪的药物，诞生在短效药领域。年，首款GLP-1RA艾塞那肽上市。此后，FDA接连批准了数种GLP-1RA。截至现在，全球已上市11种GLP-1RA。
虽然GLP-1RA数量不少，各自服药周期亦有差别，但皆可分为两类。除了上述以短效和长效分类，另一类分法是动物源性和人源性。目前，动物源性的如艾塞那肽，它是从食量惊人却“吃不胖”的希拉*蜥唾液腺分泌的*液中，提取制备的一种天然GLP-1RA，与人的GLP-1只有53％的同源性。而人源性的则有利拉鲁肽，司美格鲁肽，度拉糖肽和阿必鲁肽等。
神仙打架改格局
年，全球第一款每日一次的GLP-1RA利拉鲁肽率先在欧盟上市，相较于艾塞那肽的一日2次，在当时已属长效。直到年，利拉鲁肽一直是GLP-1RA领域的王者，年后，其更是与度拉糖肽和司美格鲁肽形成三足鼎立局面。
年，利拉鲁肽已经快占到全球市场销售额的40％，而短效药艾塞那肽和利司那肽的份额已经可以忽略不计。不过，世上没有常胜将*，GLP-1RA的霸主之位很快就要易主了。
年后至现在，一周给药一次的度拉糖肽，销售额开始猛增，年，利拉鲁肽就从第一的宝座下来了，新霸主度拉糖肽成为了那年GLP-1RA甚至是糖尿病药物的销售冠*。
时间来到年，年上市的司美格鲁肽，其销售额已经逼近度拉糖肽，大有赶超之势——年，司美格鲁肽注射液和口服药的总销售额已经达到约61亿美金，度拉糖肽则约为65亿美金。业内乐观预计，司美格鲁肽将有望在接下来大幅改变GLP-1RA的市场格局。
值得注意的是，谈及这些药物，就绕不开其背后的巨头。
三大王者药物中，除了度拉糖肽出自礼来之手，利拉鲁肽和司美格鲁肽皆产自降糖药老字号诺和诺德。这两家也常年争夺降糖药市场龙头，只不过，从现有的局势来看，诺和诺德还是占据了上风。
而研发出利司那肽的赛诺菲，随着该药所占市场份额几乎荡然无存，其势头也稍显颓势。年12月，赛诺菲更是宣布退出糖尿病和心血管领域的药物研发。
目前，诺和诺德在降糖药领域的核心产品是司美格鲁肽，该品类有皮下注射制剂Ozempic（司美格鲁肽注射液）以及口服制剂Rybelsus（司美格鲁肽）。此外便是利拉鲁肽和司美格鲁肽注射液的高剂量版本Wegovy（减肥适应症），两者销售额在年合计13.35亿美金。
年上半年，司美格鲁肽首次超越利拉鲁肽，成为诺和诺德销售额且增速第一的药品。与此同时，利拉鲁肽销售额呈现同比下降19％。而随着更具高依从性的口服制剂Rybelsus在美获批上市，且被美国纳入医保范围，它的表现将有望超越利拉鲁肽甚至司美格鲁肽注射液。
有数据显示，年，全球GLP-1RA市场达到亿美金，诺和诺德和礼来把控着这个领域，市场集中度高。其中，诺和诺德分得近52％的份额，而礼来则为39％，依托三大GLP-1RA，它们已经占据了这个市场90％左右的份额。根据EvaluatePharma的预测，年，诺和诺德将依旧稳坐糖尿病市场“第一把交椅”。
国内GLP-1RA格局变化在即
在欧美发达国家，GLP-1RA早已是降糖药市场举足轻重的角色。结合IMS数据测算和诺和诺德的报告，全球GLP-1RA占到降糖药物市场的12％。其中，北美比例最高，达到14％。
但眼下，这一幕在中国尚未能看到。由于起步时间晚和价格敏感性高，GLP-1RA在中国降糖药市场占比极低，仅为1％左右。远低于同为亚洲国家的日本和韩国，后两者皆占5％左右。市场规模小，行业也正处于品种导入和产品研发期，换言之，中国的GLP-1RA市场空间尚存巨大机会待企业去发掘。
仁会生物和豪森药业，是最先在GLP-1RA有所突破的两家企业。两家的产品贝那鲁肽（谊生泰）和聚乙二醇洛塞那肽（孚来美）分别在年和年获批上市。
其中，贝那鲁肽还是目前全球唯一一款氨基酸序列与人源完全一致的GLP-1RA。依靠这款极具意义的药物，仁会生物也于年冲刺科创板，但一年后主动终止了注册。彼时，对于其核心产品贝那鲁肽，报端可见对该药前景的质疑。
事实的确不是那么乐观。贝那鲁肽自上市以后，销售情况就有些不如人意。招股书显示，到年，贝那鲁肽的销售额仅为5.5千万元，占仁会生物总营收的98.26％，在GLP-1RA细分市场占有率为4.6％。仁会生物的解释是该药仍处于市场导入期。
但如若横向对比其他药物，贝那鲁肽需要一日注射三次，且需在餐前5分钟注射，不仅是频次最高且使用条件较为苛刻，其价格优势也不明显——有数据显示其月治疗费用为元，同为短效的艾塞那肽只需元左右。种种硬伤，造成了其如今的局面。
再看豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽，作为中国首个自主创新长效GLP-1类降糖药物，也是全球第一款PEG化的长效降糖药物，它的使用频次是一周一次。年进入医保后，日治疗费用只需自付8元。虽然其销售情况未知，但从依从性和价格上，聚乙二醇洛塞那肽无疑要优于贝那鲁肽。
尽管有两款国产产品，但中国GLP-1RA市场份额的超90％都被进口药所占据。目前，国内共有7款进口的GLP-1RA。
其中，诺和诺德的利拉鲁肽在中国市场最畅销。诺和诺德在中国的GLP-1RA市场也占据绝对统治地位。年，其中国区的GLP-1RA销售额达到18亿元，同比增长73％。不过，随着司美格鲁肽注射液（诺和泰）年进入中国市场，亿欧智库则预测年，其市场份额将超过度拉糖肽甚至接近利拉鲁肽（年国内上市）。
另外一款畅销的药物则是阿斯利康的艾塞那肽微球，为国内首个长效GLP-1RA。该药是对艾塞那肽进行改进，由一日两次的短效变成了一周一次的长效。
由于利拉鲁肽和艾塞那肽微球在中国的专利已到期，鉴于此前的销售佳绩，国内一边是仿制药企纷纷开始发力，另一边，原研药企攒足了劲。
年，有业内人士分析得出，国内GLP-1市场规模首次突破20亿元，达到24.6亿元。可以说，相比五年前，局势已经大为改观，增长接近10倍。群雄逐鹿，同台竞技的场面，很快就要在中国市场看到了。
先看仿制药。亿欧智库在报告中指出，当前已经有大量国内企业布局相关仿制药，核心专利到期后，预计陆续会有仿制药上市。有数据显示，国内仿制利拉鲁肽的企业有11家，仿制艾塞那肽及艾塞那肽微球的有6家。其中，亿欧智库的数据显示，仿制利拉鲁肽注射液进展最快的是九源基因（华东医药），已提交上市申请。
此外，度拉糖肽和司美格鲁肽的核心专利到期时间为年和年，一些企业如通化东宝已经开始提前布局，进行临床前研究。
再看原研药。亿欧智库的数据显示，国内有超20家药企正在对GLP-1靶点药物进行新药研发，包括一些药企选择在艾塞那肽基础上进行修饰，开发长效的GLP-1RA，一些则专注于口服药，如恒瑞医药自主开发了口服GLP-1RASHR-，于年时进入了Ⅰ期临床；华东医药于年从美国vTvTherapeuticsLLC引进口服GLP-1RATTP；上个月，信立泰的口服GLP-1RASAL片亦申报临床。
根据药监局审批及各药企产品临床进展，亿欧智库在上述报告中表示，长效药已经成为绝大部分企业研发的共识，且将有越来越多的国产医药企业在GLP-1RA上进行研发投入。而在年至年，国内的GLP-1RA创新和仿制产品将迎来集中上市阶段，为39个。
新老玩家掘金新市场
眼下，全球开发GLP-1RA的重点除了在延长半衰期上下功夫，研制口服制剂也是各家发力的方向，以期找到一个高依从性和疗效兼具的产品。
事实上，对于糖尿病患者而言，大部分产品的服药方式都需要注射。而为了解决这个问题，早在胰岛素被发明的第二年，就有科学家尝试研制口服胰岛素。但在这之后的一百年里，口服胰岛素从未研制成功。
药代动力学反应的缺失，是口服胰岛素开发的一个主要挑战，而这在GLP-1上并非难事。对于口服GLP-1RA开发而言，摄食及药物间相互作用的潜在危害才是其主要挑战。年，诺和诺德的口服司美格鲁肽攻克了难题，成功上市，由此也掀起了一股开发热潮。
礼来与罗氏旗下的日本中外制药株式会社达成协议，开发口服GLP-1RAOWL。与此同时，日本中外制药株式会社自己也在开发艾塞那肽的口服制剂ORMD-。诺和诺德为了克服司美格鲁肽生物利用度低的问题，又埋头研制新一代口服GLP-1RA，该药将有望剂量大幅缩减且半衰期更长。
口服是服药方式上的改革。在降糖药市场这个千亿江湖里，面对着传统药物和其他新型制剂的较量，GLP-1RA的竞争可谓激烈，而对于它来说，突破方向也不止一个。
降糖药领域的另一巨头礼来，就在拓展多靶点的GLP-1RA。其重磅产品GLP-1/GIP双重激动剂Mounjaro已于上个月获得FDA上市批准。
事实上，诺和诺德在双重激动剂上的布局要早于礼来，但奈何没有显示出优效。礼来的反击，宣告了新的市场格局将形成。研究机构Refinitiv的调研数据显示，预计年Mounjaro的销售额将达到47亿美元。
礼来方面还曾表示，除了帮助2型糖尿病患者控制血糖之外，Mounjaro的一项后期试验表明，在达到控制血糖目标的同时，也能帮助肥胖患者减轻体重，并且能将受试者的平均体重首次降低超过20％。
诚然，眼下GLP-1RA在减肥适应症上竞争激烈。有数据统计，FDA目前仅批准了6款肥胖症长期治疗药物，市场仍较为紧俏。在这6款药品中，利拉鲁肽独占鳌头，年的数据显示，它占到了全球肥胖处方药市场56％的市场份额。
年，诺和诺德的司美格鲁肽也获批了肥胖适应症。在中国，华东医药利拉鲁肽减肥适应症正处于III期临床，仁会生物亦在该适应症上攻坚。
而在糖尿病和肥胖症之外，一些玩家则已经将触手伸得更长，开始将GLP-1RA的适应症拓展至非酒精性脂肪肝（NASH）、帕金森病等神经退行性疾病领域。亿欧智库在报告中表示，随着研究的深入开展，GLP-1RA的适应症将有望得到拓展，生命周期将大大延长。
NASH领域，去年7月份，默沙东登记了一项Efinopegdutide（MK-）vs司美格鲁肽治疗非酒精性脂肪肝的头对头IIa期临床试验。据悉，Efinopegdutide是一款GLP-1/GCGR双重激动剂。
不过，NASH的发病机制尚不十分明确，治疗方法开发也颇为艰难。近日，诺和诺德的司美格鲁肽治疗NASH的II期临床就以失败告终。目前，诺和诺德仍旧在全球开展司美格鲁肽治疗NASH的临床试验，这其中也包括中国。
而在帕金森病领域，众多老玩家已拿其上市产品再度开发。科学研究发现，GLP-1RA用于治疗糖尿病时，其原理是结合胰腺中的GLP1受体介导胰岛素释放。而GLP-1受体也存在于脑部。脑部胰岛素信号在神经元代谢、修复以及突触传递的过程中同样起重要作用。
眼下，阿斯利康的艾塞那肽正在进行Ⅲ期临床试验，预计年完成试验。诺和诺德的利拉鲁肽，也在进行Ⅱ期临床试验，预计将于今年9月完成。
结语
自胰岛素被发明的百年来，有着千亿美金规模的降糖药市场便有如一个江湖，各大门派层出不穷互相厮杀。而在这众多更新迭代的产品里，GLP-1RA无疑是眼下最闪耀的明星——除了降糖，在它身上还有着诸多的可能性。随着研发如火如荼，GLP-1RA能否就此引领一个全新的时代，唯有拭目以待。