导语：尿*症心肌病是慢性肾脏病患者最常见的死亡原因，而左心室肥厚和心衰是尿*症心肌病最显著的特征。心脏正常地收缩和舒张需要大量的能量，因此能量代谢障碍将会直接影响心脏的功能。而线粒体是细胞内的能量工厂，线粒体能量代谢障碍，如脂肪酸氧化和糖有氧氧化能力下降等，在心衰发生发展过程中发挥了重要作用。
01慢性肾脏病在世界范围内的患病率较高，临床上死亡率仍然居高不下
慢性肾脏病在世界范围内的患病率高达10-15%，死亡率约为1.5%；我国的慢性肾脏病患病率为10.8%，但知晓率仅为12.5%，且发病率和死亡率居高不下。肾脏、心脏常常作为一个整体而相互影响；慢性肾脏病引发心功能降低、左心室肥厚、舒张功能不全和（或）不良心血管事件风险增加，称为4型心肾综合征。
心室肥厚原本是提升心肌收缩力的代偿性反应，但如未能及时干预，最终将进入失代偿期，逐步发展成心衰。既往研究表明高血压和容量负荷增加是左室肥厚的重要诱因，但控制血压和降低容量负荷后，并不能明显阻止慢性肾脏病患者中左心室肥厚的持续进展。
而且，心衰患者应用了针对血流动力学和神经激素的药物，如强心药、血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂等之后，死亡率依然居高不下。因此，研发新的药物将具有临床意义。
02了解正常和心衰时心脏糖脂代谢的特点，心脏的工作依赖不断地供能
在生理条件下，心脏每天消耗大量的三磷酸腺苷和磷酸肌酸供能，其中大约70%用于收缩、舒张，约30%用于离子通道；但是心脏三磷酸腺苷的储存量却相对较少，因此心脏工作依赖不断的供能。当心脏代谢严重紊乱时，能量生成障碍，最终将可能失代偿而逐渐发展为心衰。心衰患者的脂肪酸代谢减少，而糖摄取、糖酵解增强，称为心肌能量代谢重塑。
1、脂肪酸代谢
游离脂肪酸通过被动运输或易化扩散的方式从血液进入心脏，进而酯酰化形成长链或短链脂酰辅酶A。短链脂酰辅酶A可直接扩散进入线粒体内膜；而长链酯酰辅酶A则必须借助限速酶肉*碱棕榈酰转移酶经过肉*碱穿梭才能进入线粒体，这一过程受三羧酸循环的中间代谢产物柠檬酸盐、一磷酸腺苷激活蛋白酶的调控。
在线粒体中，酯酰辅酶A经过β氧化，产生乙酰辅酶A、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、*素腺嘌呤二核苷酸，乙酰辅酶A则进入TCA循环。脂肪酸β氧化的关键酶受PPAR家族的调控。其中，PPARα通过上调丙酮酸脱氢酶激酶4而抑制丙酮酸脱氢酶的活性，PDH是丙酮酸代谢的限速酶。PPARγ则能促进游离脂肪酸、糖摄取和甘油酯类合成。
PPAR又受到他们自身的辅激活因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活蛋白调控。心衰时，PPAR信号通路活性降低，β氧化相关酶表达下调，心脏供氧气减少、源于线粒体的活性氧和氧化磷酸化解偶联导致脂肪酸氧化减少、三磷酸腺苷生成降低。能量缺乏将代偿性地激活AMPK信号通路，通过增加CD36表达而将脂肪酸转运至细胞质，进而借助脂解反应供能。
Sack等曾于年发现左室肥厚的心衰患者和大鼠的脂肪酸氧化降低，而Barger等在小鼠心肌肥厚模型和大鼠来源的肥大的心肌细胞系中发现PPARα基因表达显著降低。类似地，与健康的心脏捐献者相比，在心脏移植手术的五位心衰患者的心脏中PPARα基因表达较低。
PGC1α基因敲除小鼠模型出现严重的心肌肥大、心室扩张、肺部充血和心脏缩短分数降低等心衰症状。进一步研究发现，其上游基因SIRT-1在心肌肥大、心衰时也显著下降。在腹主动脉狭窄导致的心衰大鼠模型中，脂肪酸氧化率及其相关酶的表达均显著下降。
2、糖代谢
心脏利用的糖主要来自外源性的糖摄取或内源性糖原分解。糖主要通过转运体GLUT1、GLUT4转运进入胞浆，其中GLUT1是胎儿心脏的主要转运体，而GLUT4则主要负责成人的糖转运。摄取后，糖迅速磷酸化为6磷酸葡萄糖而进入代谢通路，经糖酵解生成丙酮酸、NADH和少量三磷酸腺苷。
其中三磷酸腺苷为Ca2+进入肌浆网进而为心脏舒张提供能量。丙酮酸可由乳酸脱氢酶还原为乳酸而提供能量，也可进入线粒体由PDH氧化脱羧生成乙酰辅酶A，进而经TCA产生大量的FADH和NADH2。
FADH和NADH2进入电子传递链发生氧化磷酸化而产生大量三磷酸腺苷，同时生成少量活性氧，线粒体源性的活性氧参与氧化损伤、心室重构等过程。通过评估不同时相点的大鼠腹主动脉狭窄模型，研究人员发现糖氧化在早期往往是增强的，但是最终发生心衰时反而显著降低，这可能是因为线粒体功能障碍或糖氧化的关键酶失调所致。
大多数研究人员认为：在代偿期，糖的氧化能力增强以补充缺乏的能量；而当心肌肥厚到达失代偿期，由于缺氧导致糖氧化减少，糖酵解则反而会代偿性地增加以供能。在腹主动脉狭窄导致代偿性心室肥厚时，糖酵解显著增强。但是在高血压诱导的心肌肥厚和心衰模型中，却发现与对照组相比，糖的氧化率显著升高，对于这些争议目前还尚无完全统一的认识。
03了解心衰患者靶向线粒体能量代谢的治疗策略，科学服用药物很重要
1、调控脂肪酸代谢
一些研究认为，心衰时由于心脏中脂肪酸代谢产生*性代谢产物和大量活性氧，而且在缺氧条件下脂肪酸代谢产三磷酸腺苷能力较低，因此从这一方面考虑，许多药物将降低脂肪酸的利用。Cpt1在脂肪酸进入线粒体过程中是必须物质，Cpt1抑制剂，如哌克昔林，能显著抑制脂肪酸摄取。
同时激活PDH而促进有氧氧化和氧化磷酸化，取得了较好的疗效。乙莫克舍也是一种Cpt1抑制剂，实验研究证实其能显著提升糖尿病大鼠的心脏功能，但是在临床试验中却因为提升了肝脏转氨酶水平，而不得不提前终止临床试验。
丙二酰辅酶A脱羧酶抑制剂能增加心脏丙二酰辅酶A的表达，导致Cpt1表达降低，进而抑制脂肪酸摄取；同时通过PDH增加葡萄糖有氧氧化。在冠状动脉结扎小鼠模型中，敲除MCAD基因的小鼠的心脏射血分数比野生型小鼠提高了31%，三磷酸腺苷生成也大幅增高，但是目前尚无该药应用于心衰患者的临床试验证据。
但是需要注意的是，与此同时，又有部分心衰患者给予脂肪酸氧化抑制剂后出现左心室功能的恶化。高血压大鼠模型给予高脂饮食后，左心室肥厚反而减轻、心脏收缩功能提高。因此，部分研究者转向研究增强脂肪酸代谢的治疗策略，也取得了一定的进展。
利用心脏特异性地敲除乙酰辅酶A羧化酶基因后的小鼠，制备主动脉缩窄术诱导心衰模型后，结果发现心脏能量基本维持正常，而且心肌肥厚、纤维化都相对较少，同时糖酵解也显著降低。在高容量负荷导致的家兔心肌肥厚模型中，PPARα激动剂GW能显著上调脂肪酸氧化水平，同时显著缓解了射血分数的下降。
2、调控糖代谢
二氯乙酸盐是一种丙酮酸类似物，通过抑制PDK而激活PDH，进而促进葡糖糖有氧氧化。在高盐饮食诱导的大鼠心衰模型中，DCA能提高心脏功能、抑制心衰的进展，并且提高大鼠的生存率。此外，DCA还能促进线粒体代谢、抑制氧化应激反应和细胞凋亡。
在冠状动脉前降支结扎术制备的小鼠心衰模型中，二甲双胍能显著改善小鼠心脏收缩功能、抑制心肌细胞死亡、上调SIRT3和PGC1α基因表达、提升线粒体呼吸功能。临床统计分析显示二甲双胍应用于慢性肾脏病并发心衰的患者时，能显著降低其死亡率。
结语：慢性肾脏病并发心衰与线粒体能量代谢障碍密切相关，心衰时线粒体代谢重编程导致心脏能量供应大幅下降，故而针对线粒体能量代谢障碍的药物越来越受到实验室和临床研究人员的